Multiples Myelom (MM)

25.06.2015 (bis auf weiteres work in progress), Rudolf Stratmann

In einer Sonderauswertung des Epidemiologischen Krebsregisters Niedersachsen (EKN) in Oldenburg zu den Krebsneuerkrankungen in den Nachbargemeinden der Samtgemeinde Bothel, die am 22.06.2015 veröffentlicht wurde, heisst es am Ende der Kurzfassung:

"Das EKN empfiehlt, sich in weitergehenden Untersuchungen auf das Multiple Myelom zu konzentrieren."

Wir wollen von GENUK e.V. an dieser Stelle dazu beitragen, das weltweit vorhandene Wissen über diese seltene Erkrankung transparenter zu machen. Wir hatten schon anlässlich der ersten EKN-Sonderauswertung zur Samtgemeinde Bothel im September letzten Jahres  in zwei Benzol-Artikeln das Multiple Myelom (MM) angesprochen.

Schon für die SG Bothel war in der damaligen EKN-Sonderauswertung die besonders erhöhte Häufigkeit des Multiplen Myeloms (MM) bei Männern ausgewiesen, wie in dieser Tabelle ersichtlich:

Statt der im Berichtszeitraum zu erwartenden Neuerkrankungen von 3,5 Fällen waren es 12 und damit trug allein das Multiple Myelom zur Hälfte zu der Übererkrankungs-Anzahl bei: 8,5 Übererkrankungs-Fälle von 19,7.

Dieses Bild hat sich mit der neuerlichen Sonderauswertung für den Bereich der Gemeinde Stadt Rotenburg verfestigt, wieder nur bei Männern:

Die Übererkrankungs-Fallzahl des Multiplen Myeloms trägt diesmal sogar zu 80% zur der gesamten Übererkrankungs-Anzahl bei: 13,9 Übererkrankungs-Fälle von 17,2.

Während in der SG Bothel 3,4-mal mehr MM-Fälle als erwartet berichtet wurden, sind es nun in Rotenburg 2,5-mal mehr. In der Tat ist es an der Zeit, wie nicht nur das EKN meint, sich genauer mit dieser besonderen Krebsform zu befassen. Denn, wie Michael Krüger in der "kreiszeitung" in seinem Bericht von der Bekanntgabe des Ergebnisses am 22.06. ganz richtig schreibt: "Die Erhöhung ist damit zwar geringer als in Bothel, aber statistisch auffällig. Und das bedeutet: Zufall ausgeschlossen. Es muss Gründe geben." Aber:

"Keine Hinweise auf die Ursache in irgendeine Richtung" ?

In einem zweiten Artikel von Michael Krüger in der Kreiszeitung vom 22.06. werden Herr Hoopmann und Herr Dr. Stümpel zitiert:

==> „Bothel scheint dabei das Zentrum zu sein“, sagte Umweltepidemiologie Michael Hoopmann vom Landesgesundheitsamt. Das Ergebnis, wie es nun vorliege, sei aber wie nach der ersten Untersuchung im September nur rein deskriptiv. Frank Stümpel, Leiter des Gesundheitsamtes in Rotenburg, unterstrich, dass es einen gemeinsamen Herd geben müsse, jedoch: „Momentan gibt es keine Hinweise auf die Ursache in irgendeine Richtung.“ <==

Damit ist auch die Frage, ob die Erdgasförderung mit der erhöhten Krebshäufigkeit zu tun haben könnte, eigentlich schon beantwortet, aber Dr. Stümpel sagt dazu in der TV-Sendung "buten un binnen", ebenfalls vom 22.06.:

"Es gibt eigentlich keine Studien, die so etwas nahelegen, die belastbar sind. Wir würden dann auch vom Ende nach vorne kucken statt vom Beginn nach hinten zu schauen."

Doch welchen Studien-Typ meint Dr. Stümpel? Sicherlich nicht die randomisierte kontrollierte Doppelblind-Studie, es kann sich ja wohl nur um epidemiologische Studien handeln.

Und was wäre denn ein anzustrebendes "Ende" in dem gegenwärtigen Untersuchungs-Verfahren? Dass "Hinweise" aus der Fragebogen-Auwertung von Bothel kommen? Selbst wenn, Hinweise gibt es jetzt schon, die Frage ist, ob ihnen nachgegangen wird. Oder soll erst eine "belastbare" Studie her? Bei einer Latenzzeit des MMs von Jahrzehnten?

Im übrigen ist die Tatsache, dass jetzt unzweifelhaft ein Krebs-Cluster rund um Bothel / Rotenburg aufgedeckt worden ist, nicht der Anfang der Geschichte gewesen, sondern dies war vielmehr die Beobachtung und Sorge von Menschen vor Ort, dass sich Krebsfälle häuften und ihre allmähliche organisierte Suche nach dem "Was ist hier los?". Aus der Sicht der Betroffenen kann ein Ende des laufenden Aufdeckungs-Prozesses nur sein, dass die möglichen Ursachen für die mittlerweile nicht mehr zu bestreitende erhöhte Krebserkrankungsrate abgestellt werden, auch ohne dass der letzte wissenschaftliche Beweis vorliegt, der im übrigen auch kaum zu führen sein wird.

Prof. Frentzel-Beyme schrieb 2007 dieses: "Allgemein anerkannt ist die Maxime, dass Prävention bereits bei Vorliegen erster Hinweise auf gefährliche Zusammenhänge erfolgen muss, ohne die wissenschaftliche Absicherung und Erklärung des gesamten Mechanismus der Krankheitsgefährdung abzuwarten, die oft lange Zeit nicht aufgeklärt werden können, weil weitere Exposition unverantwortlich wäre, wenn der Zusammenhang sich als zutreffend erweisen würde. Da das Prinzip selten auch im Interesse der Verursacher ist, sorgen diese für Gegendarstellungen und skeptische Kommentare, so dass eine Kontroverse erzeugt wird, die dem Zeitgewinn dient und gleichzeitig Gelegenheit gibt, weitere Forschung zu fordern, die z.T. sogar finanziell gefördert wird."

"Hinweise auf gefährliche Zusammenhänge" aber sind nun im Gasfördergebiet wirklich gleich zahlreich vorhanden, auch die Richtung ist ziemlich egal, sind die dort lebenden Menschen doch in allen Richtungen von Gasförder- und Versenk-Anlagen umstellt.

Das MM war schon einmal Gegenstand von NLGA-Untersuchungen

Die Frage, warum vermehrt Fälle von Multiplem Myelom auftreten, hat Niedersachsen schon einmal beschäftigt. Das Niedersächsische Landesgesundheitsamt (NLGA) hat im Jahre 2008 / 2009 gleich 4 Untersuchungen (unter "Berichte zu Cloppenburg / Stapelfeld) produziert  im Zusammenhang mit einer grösseren Krebshäufigkeit in der Nähe einer ehemaligen Müllkippe am Rande von Cloppenburg. Das EKN hatte seinerzeit in einer Auswertung von Todesfällen festgestellt, dass insbesondere bei Frauen eine erhöhte Krebsmortatlität vorhanden war, bei gynäkologischen Tumoren und beim Pankreas-Ca. Bei Männern gab es eine auffällige Häufung von Darmkrebs-Toten. Das NLGA hat die Krebsneuerkrankungen in dem betroffenen Wohngebiet für einen Zeitraum von 10 bzw. 20 Jahren untersucht und dort insgesamt 6 MM-Fälle gefunden. Das es keine naheliegende Erklärung für das offenbar erhöhte Vorkommen von MM-Erkrankungen gab, wurde vom Landkreis Cloppenburg beim NLGA eine Literatur-Arbeit das MM betreffend in Auftrag gegeben. Diese im März 2009 erschienene 93-seitige Studie (Autoren: Hoopmann, Ohlendorf, Wollin) ist eine sehr gute Grundlage für heutige Überlegungen, wie die ganz offensichtlich viel grössere Zusammenballung von MM-Fällen in Bothel/Rotenburg zu bewerten ist.

In einem Kurzbericht des NLGA heisst es zusammenfassend:

"Die Evidenzeinstufung von möglichen Risikofaktoren für das Multiple Myelom basiert fast ausschließlich auf epidemiologischen Studien; die umfassende Literaturrecherche zu tierexperimentellen Ergebnissen aus klassischen Kanzerogenitätsstudien nach oraler, inhalativer oder dermaler Exposition erbrachte in nur äußerst begrenztem Umfang Hinweise für Benzol, 2,7-Dichlordibenzodioxin und γ-Strahlung als mögliche Risikofaktoren.
Die zusammengefassten Einschätzungen zweier wissenschaftlicher Übersichtsartikel aus 2006 bzw. 2007 wurden anhand der Ergebnisse aus (noch) nicht in den Übersichtsarbeiten hinreichend berücksichtigten Originalarbeiten ergänzt bzw. modifiziert. Dies betrifft auch den möglichen Zusammenhang zwischen Benzol und dem Auftreten von Multiplen Myelomen, wobei das NLGA – abweichend zu den Übersichtsarbeiten – Benzol als möglichen Risikofaktor einstuft."

MM - "eine der rätselhaftesten Krebserkrankungen"?

Ist schon die Frage nach der Ursache oder den Ursachen bei Krebs generell nicht einfach zu beantworten, so ist es beim Multiplen Myelom besonders schwierig.

In einem in 2013 geführten Interview mit dem Krebsforscher Dr. Robert Kyle von der Mayo-Klinik in Rochester (USA), der als einer der MM-"Pioniere" in der Forschung gilt, schreibt Frank Krause von der Stuttgarter Zeitung: "Es gibt keinen Schutz vor diesem Krebs" und "Das multiple Myelom gilt als eine der rätselhaftesten Krebserkrankungen".

Kyle gibt zu Protokoll: "Bislang gibt es aber keine bekannte Ursache für die Erkrankung."

Allerdings gibt es Hinweise: "Es wurde nachgewiesen, dass Menschen, die dauerhaft einer sehr hohen Strahlenbelastung ausgesetzt sind, häufiger erkranken. Darunter fallen aber nicht Strahlenbelastungen durch Röntgenuntersuchungen oder Computertomografien. Bei Menschen, die dauerhaft in Kontakt mit großen Mengen Unkrautvernichtungsmittel sind, kann das auch eine gewisse Rolle spielen. So wurde bei Arbeitern in der Landwirtschaft ein etwas erhöhtes Erkrankungsrisiko nachgewiesen. Das Gleiche gilt für den dauerhaften Kontakt mit Haarfärbemitteln, Petroleum, Abgasen und Benzol. Darüber hinaus ist Übergewicht in manchen Populationen ein Risikofaktor."

Die Krebsforscherin Dr. Dalsu Baris, die lange am NCI (National Cancer Institute) der USA im "Occupational and Environmental Epidemiology Branch (OEEB)" gearbeitet, hat auf einer Konferenz in Sydney 2005 diese "verdächtigen" Risikofaktoren für die Entwicklung eines Multiplen Myeloms vorgestellt:

Mit Blick auf diese Folie fällt es wiederum schwer, die Idee, es gäbe keinerlei Hinweise auf die Ursache in irgendeine Richtung, für vernünftig zu halten. Es muss in der Region eine Besonderheit geben, die irgendwie mit der Entwicklung des MM und anderen Blutkrebsen in Zusammenhang gebracht werden kann. Was könnte das anderes sein als die hier sehr geballte und seit Jahrzehnten vorhandene Gasförderung?

"Farming and agricultural exposures"? Das gibts woanders auch. Zudem scheinen es nur ganz bestimmte Pestizide zu sein, die evtl. eine Rolle spielen könnten, Glyphosat ist es wohl nicht unbedingt.

Es macht methodisch gesehen wenig Sinn, auf der einen Seite den "Elephant in the room" hartnäckig und ziemlich gekünstelt zu übersehen, nur um auf der anderen Seite ein angeblich zieführendes Beweisverfahren zu beschwören, das es so gar nicht geben kann. Auch die Methodik, auf die sich der zuständige Landrat, Herr Luttmann, erneut festgelegt hat, ist so nicht zu halten und wenig hilfreich (ebenfalls nachzuhören in dem TV-Beitrag von "buten un binnen", bei Min. 2:20):

"Ich kann das zur Zeit nicht ausschliessen, ich kann aber auch nicht sagen, dass es die Ursache ist. Also insofern nochmal meine ganz herzliche Bitte, da wirklich ergebnisoffen mit umzugehen, bevor wir uns hier auf einen falschen Pfad begeben." Daraufhin der Sprecher: "Allerdings zeigt die Karte, Rotenburg ist umzingelt von 20 Erdgas-Förderanlagen."

Die Gasförderung bzgl. ihres Beitrags zur Krebsentwicklung auszuschliessen, wie soll das gehen? "zur Zeit nicht" - also vielleicht später? Wiederum kann hier Prof. Frentzel-Beyme zu Rate gezogen werden: "Weiterhin ist anerkannt ..., dass für den Ausschluss negativer Effekte (= Abwesenheit eines Effekts) auf die Gesundheit weit größere Untersuchungszahlen erforderlich sind, als für die Aufdeckung eines Effekts."

Die systematische Arbeit zur "Aufdeckung eines Effektes" hätte schon vor Jahren passieren können, würden sich denn Politik und Verwaltung tatsächlich der gesundheitlichen Prävention verschrieben haben. Der Nachweis von Benzol im Blut von Anwohnern von Bohr- und Pumpbetrieben der Erdgasförderung hätte völlig gereicht, um eine Verdachts-Hypothese aufzustellen und entsprechende Messprogramme auf den Weg zu bringen. Eine einzige Selbsthilfegruppen-Sitzung von Betroffenen (Lymphom- und Leukämiekranke aus der SG Bothel), in der die einzelnen ihren Lebens- und Krankheits-Verlauf schildern (am 09.12.2014 in Rotenburg), liefert gleich mehrere mögliche "Pfade", die zu beschreiten eigentlich Aufgabe einer Gesundheitspolitik wäre, für die der Schutz der Gesundheit der Bevölkerung oberste Priorität hätte.

Das MM hat Vorläufer-Erkrankungen: MGUS und SMM

Da sich wohl fast alle Multiplen Myelome aus Vorläufer-Erkrankungen der Plasmazellen entwickeln, sollte hier die Suche nach der Entstehung ansetzen und nicht nur der Frage nachgehen, wie diese Vorläufererkrankungen entstehen können, sondern auch, wie der Progress hin zum gefährlicheren Multiplen Myelom vonstatten gehen kann. Da sich die genaue Kennzeichung und Klassifikation aufgrund der schwierigen Diagnostik mehrfach geändert hat, kann auch davon ausgegangen werden, dass die Erfassung in Krebskatastern und Kregsregistern gerade für das MM mit einer zusätzlichen Fehlerquelle einhergegangen ist.

In einem 2013 erschienenen Review der MM-Forscher Herr Prof. Agarwal und Frau Prof. Ghobrial werden die Stationen der medizinischen Differenzierung nachgezeichnet:

"Multiple myeloma is a plasma cell neoplasm characterized by multifocal proliferation of clonal, long-lived plasma cells associated with an overproduction of monoclonal gammaglobulin (1). In 1961, Jan Walderström decribed “essential benign hypergammaglobulinemia” as an asymptomatic condition wherein the monoclonal gammopathy is not associated with any symptoms (2). The term monoclonal gammopathy of undertermined significance (MGUS) was coined in 1978 (3) and smoldering multiple myeloma (SMM) in 1980 (4)."

"Multiples Myelom ist eine Plasmazell-Gewebsneubildung, die durch multifokale Vermehrung von klonalen, langlebigen Plasmazellen gekennzeichnet ist, mit einer Überproduktion an monoklonalem Gammaglobulin."

[ In der komplizierten Differenzierung der B-Zell-Reihe bei der Blutbildung aus hämatopoetischen Stammzellen heraus (weshalb eine der Therapie-Massnahmen auch eine Stammzell-Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen sein kann) ist die Bildung der Plasmazelle der letzte Schritt, das kann in dieser schönen Folien-Zusammenstellung nachvollzogen werden. "Multifokale Vermehrung von klonalen Plasmazellen" meint, dass von einer einzigen Mutterzelle abstammend viele Tumor-Herde entstehen können. Globuline sind relativ grosse Proteine, die zusammen mit Albumin und Fibrinogen die wichtigsten Blut-Proteine sind. Gamma-Globuline sind darunter die schwersten, sofern sie von B-Zellen produziert werden, sind sie Immunglobuline. Beim MM verstopfen die entarteten B-Zellen sozusagen das Knochenmark mit ihrer "Überproduktion an monoklonalem Gammaglobulin. ]

"1961 beschrieb Jan Walderström eine "essentielle gutartige Hypergammaglobulinämie" als eine asymptomatische Erkrankung, bei der die monoklonale Gammopathie keine Symptome zeigt. Die Begriffe "Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS)" und "Smoldering Multiples Myelom (SMM)" wurden 1978 bzw. 1980 geprägt."

[ Hier ist zur Erläuterung vielleicht hilfreich, was Herr Prof. Goldschmidt und Frau Dr. Angerer in einem Beitrag der Deutschen Lymphom- und Leukämie-Hilfe schreiben: "Das Multiple Myelom ist eine Erkrankung, welche durch die Vermehrung von bösartigen (malignen) Plasmazellen gekennzeichnet ist. Die meisten Patienten (rund 80%) mit MM sind symptomatisch, d.h. sie haben bestimmte Symptome, wie Knochenschmerzen, Blutarmut, Nierenfunktionsverschlechterung, gehäufte Infektionen und Kalziumerhöhung im Blut (letztere bedingt durch den Knochenabbau). Durch Professor Kyle von der Mayo Clinic, Rochester/USA, wurde vom behandlungspflichtigen, symptomatischen Multiplen Myelom eine Vorform, das sog. Smoldering Myeloma, abgegrenzt [to smolder (engl.) = schwelen, glimmen, glühen]. Beim Smoldering Myeloma findet sich oft eine relativ große Menge von Myelomzellen im Konchenmark, welche ein monoklonales Eiweiß produzieren. Die Konzentration des monoklonalen Eiweißes ist bei dieser Vorform oft größer bzw. gleich 30 g/l. Da aber keine Organschäden aufgrund des Myeloms bestehen, ist eine zwingende Notwendigkeit zur Behandlung nicht gegeben." ]

Weiter heisst es im Agarwal/Ghobrial-Review:

"It has always been recognized that some cases of MGUS progressed to symptomatic multiple myeloma, but recent studies have shown that multiple myeloma is consistently preceded by MGUS (5, 6). This has given rise to the concept of a myeloma precursor disease and raised questions about the biologic events leading to progression of these precursor states to symptomatic myeloma."

"Schon immer wusste man, dass manche MGUS-Fälle sich zu einem symptomatischen MM weiterentwickelten, aber jüngere Studien haben gezeigt, dass dem MM konsistent das MGUS vorausgeht. Das hat zu dem Konzept der Myelom-Vorläufer-Krankheit geführt und Fragen nach den biologischen Ereignissen aufgeworfen, die von diesen Vorläufer-Zuständen zum symptomatischen MM führen."

==> Allerdings folgt daraus auch:

Wenn das Konzept der "Myelom-Vorläufer-Krankheit" stimmt, dann müssen auch Fragen nach den "Ereignissen" aufgeworfen werden, die zu dieser Vorläufer-Krankheit haben führen können. Damit wäre die Suche nach den möglichen Ursachen des MMs verlagert auf die Suche nach den möglichen Ursachen der MM-Vorläufer-Krankheit.

Wie ist die Studienlage zum MM?

Zurück zu dem statement von Dr. Stümpel: "Es gibt eigentlich keine Studien .. die belastbar sind"

Welche epidemiologischen Studien zum MM gibt es? Deskriptiv (reine Beschreibung der Verbreitung) oder gar analytisch (Nachweis möglicher Ursachen)? Gibt es aussagefähige, retrospektive Studien, die Hinweise für Ursachen dieser Erkrankung liefern? Ist eine prospektive Verfolgung der Entwicklung dieses Krankheitsbildes schon mal in Angriff genommen worden - was vermutlich nicht der Fall ist, denn dann müsste man ja wissen, nach welchen Risikofaktoren man sucht?

Was zunächst auffällt: Retrospektive Fall-Kontroll-Studien, in denen MM-Fälle über längere Zeiträume und über ganze Länder verstreut zusammengesucht wurden und die Betroffenen dann mittels Fragebögen ihre Geschichte darlegen konnten, dürften für diese hochkonzentrierte Ballung der MM-Inzidenz in Bothel/Rotenburg (35 Fälle) wenig Aussagekraft besitzen.

Die NCI-Gruppe um Dalsu Baris hat in 2009 diese Fall-Kontroll-Studie vorgelegt, mit 279 MM-Fällen, davon nur 77 Männer, aus zwei US-amerikanischen Grosstädten und einem Staat (Detroit, Connecticut, Seattle): Gold et al., "Associations of common variants in genes involved in metabolism and response to exogenous chemicals with risk of multiple myeloma"

Eine andere Fall-Kontroll-Studie (EPILYMPH-Studien-Daten) hat 277 MM-Fälle aus 6 europäischen Ländern gesammelt, davon 158 Männer: Perrotta et al., "Multiple Myeloma and lifetime occupation: results from the EPILYMPH study". Diese Studie wurde für die Jahre 2001 bis 2003 von der EU durchgeführt unter dem Titel "Environmental exposures and lymphoid neoplasms". In der Datenauswertung für das MM kam heraus, dass lang anhaltender Kontakt mit Pestiziden ein Risikofaktor darstellt.

Eine PubMed-Suche nach Phase-II- und Phase-III-Studien für das MM sowie die MGUS liefert zwar 40 Treffer, jedoch handelt es sich bei diesen klinischen Studien um Behandlung- / Medikamenten-Studien und nicht um Ursachenforschung.

Experten-Wissen und Studienzentren in Deutschland

Es gibt im "Kompetenznetz Maligne Lymphome" zwei große deutsche Myelom-Studiengruppen, die Ansprechpartner sind hier zu sehen, die eine unter Leitung von Prof. Goldschmidt in Heidelberg und die andere unter Leitung von Prof. Einsele in Würzburg. Die Studienprotokolle sind auf dieser Seite zu finden.

Die Selbsthilfe hat mit einer eigenen Bundesorganisation "Myelom Deutschland e.V." ebenfalls eine hilfreiche Internet-Präsenz, insbesondere ist hier das "Patienten-Handbuch Multiples Myelom" zu empfehlen.