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Hormone, Rezeptoren, Proteine, Enzyme

R.S., 19.08.2015

Umweltkrankheiten entstehen oft durch hormonelle Dysregulation durch chemische Stoffe in der Umwelt, die eine hormonelle Wirkung haben. Was aber sind Hormone?

Da die meisten Hormone mittels spezifischer Rezeptoren wirken: Was sind Rezeptoren?

Proteine sind die Arbeitspferde der Zelle, Rezeptoren sind auch Proteine. Was genau sind Proteine?

Auch Enzyme sind Proteine, aber mit einer speziellen Funktion. Welcher genau und was hat die Kenntnis von Enzym-Funktionen mit Umweltkrankheiten zu tun?

Hormone

Hormone sind kleine Moleküle, die als Signalstoffe praktisch alle Körperfunktionen regulieren, von der Blutzuckerkontrolle bis hin zu den grundlegenden Überlebensmechanismen bei Stress und Angst. Hormone werden entweder auf enzymatischem Wege im Cytosol der Zellen direkt aus einem bestimmten Substrat synthetisiert, wie die Steroid-Hormone aus dem Cholesterin der Zellmembran, oder sie sind als grössere Hormone Teil der Protein-Fabrikation, werden dann Peptidhormone genannt. Peptide sind Aminosäure-Ketten mit bis zu 100 Aminosäuren, danach fangen die eigentlichen Proteine an. Zusammen mit passenden Rezeptoren, die Hormone als Liganden aufnehmen und dann als Hormon-Rezeptor-Komplex zu Transkriptionsfaktoren im Zellkern werden können, existiert so ein komplexes Hormonsystem, das ähnliche dem Nerven- und Immunsystem unseren Körper durchzieht, steuert und zusammenhält. Siehe hierzu den eigenen Artikel zum Hormonsystem. Allerdings handelt es sich bei den Steroid- oder Peptidhormonen des Hormonsystems um ein das endokrin (in die Blutbahn ausschüttendes) oder exokrin (in die jeweilige Körperoberfläche nach 'aussen' abgebendes) wirkendes System. Dem gegenüber sind Botenstoffe=Hormone zu sehen, die direkt in der Ziel-Zelle produziert werden wie die Eicosanoide, s.unten.

Die Notwendigkeit für Informations- und Regulierungssysteme statmmt aus der Entwicklung von Einzellern zu Vielzellern mit Organen und deren verteilten Aufgaben. Insofern kann man die Bedeutung eines ausgeglichenen Hormon-Haushaltes gar nicht hoch genug schätzen, ganz egal ob man dabei an die Hormone der endokrinen Achse oder an die vielen anderen denkt.

Beispiele:

Testosteron ist als Androgen ein Steroid-Hormon, mit der Summen-Formel C19 H28 O2, die Anzahl Atome ist also überschaubar. Normalerweise sind die Sexualhormone ein typisches Beispiel für endokrine Hormone. Sie werden physiologisch über die Befehlszentralen im Gehirn (Hypothalamus, Hypophyse) gesteuert und rückgekoppelt. Bei der Entwicklung von Krebsen in den sexualhormonabhängigen Geweben allerdings (z.B. Prostata) kann es passieren, dass unter Therapieeinwirkung (Blockade des endokrinen Signalweges) die Krebszellen anfangen, sich die Androgene auf Zell-Ebene selbst herzustellen. Testosteron kann also pathologisch von einem endokrinen zu einem autokrinen Hormon werden.

Cortisol ist ebenfalls ein  Steroid-Hormon, mit der Summen-Formel C21 H30 O5, endokrin gesteuert.

Insulin ist als Peptidhormon schon ein so grosses Molekül, das man besser gleich in eine Protein-Datenbank reingeht, da die Summen-Formel C257 H383 N65 O77 S6 nicht wirklich weiterhilft. Insulin spielt insbesondere im Stoffwechsel eine zentrale Rolle.

Noch ein dritter Hormon-Vertreter, der allerdings nicht der Steuerung der endokrinen Achse unterliegt, soll hier benannt werden, der wichtigste aus der grossen Familie der Eicosanoide, die Arachidonsäure: Ähnlich klein wie das Testosteron, mit der Summen-Formel C20 H32 O2, und auch für die Steuerung ganz wichtiger Körperfunktionen entscheidend (Botenstoff für das Immunsystem). Hat man zuviel von dieser Fettsäure im Körper, kann man sicher sein, dass sich Entzündungsprozesse, die man aufgrund von Umwelterkrankungen ohnehin schon hat, schlecht wieder los wird, denn die Botenstoffe der Arachidonsäure dienen durch die Bank der Stimulierung von Immunreaktionen.

Rezeptoren

Rezeptoren sind ausgewachsene Proteine, mit der speziellen Funktion, ihr jeweiliges (Hormon-)Signalmolekül (Ligand) zu empfangen und dann z.B. als Hormon-Rezeptor-Komplex in den Zellkern zu wandern, wie das auch der Androgen-Rezeptor macht.

Intrazelluläre Rezeptoren sind zu unterscheiden von den membrangebundenen Rezeptoren, Beispiel Insulin: Es dockt an seinen Rezeptor in der Zellmembran an, den Insulinrezeptor, in einer Protein-Datenbank hier zu finden.

Auch Androgene können membrangebundene Wirkungen entfalten, wie die Forschergruppe aus Kreta um Prof. Castanas seit 2002 verschiedentlich nachwies: Hier ist für den Überblick ein Artikel aus 2013, Pelekanou et al., zu empfehlen. Möglicherweise sind die teilweise überraschenden Erfolge einer Testosteron-Ersatz-Therapie gerade auch beim CRPCa hiermit im Zusammenhang zu sehen.

Es lohnt sich auch, in 2 Dissertationen von zwei Naturwissenschaftlerinnen nachzulesen, einmal von Dipl. Biologin Siw Schmidt aus 2007, zum anderen von Nadine Tillmanns aus 2005. Hier werden die klassischen Steroid-Wirkungen über die entsprechenden Rezeptoren, aber auch die nicht-genomischen Effekte zu Anfang deutschsprachig diskutiert.

Proteine

Proteine sind die "Arbeitspferde" der Zellen, zusammengesetzt aus Aminosäuren. Wer sie bei der Arbeit sehen will, kann das 8-Minuten-Video "Inner life of the Cell" auf sich wirken lassen (mit englischer Kommentierung unterlegt hier).

Zitat Stryer/Biochemie, 7te Auflage, Kapitel 2 "Zusammensetzung und Struktur der Proteine":

"Proteine sind unter den Makromolekülen lebender Systeme die vielseitigsten und besitzen bei nahezu allen biologischen Prozessen entscheidende Funktionen. Sie wirken als Katalysatoren, transportieren und speichern andere Moleküle - zum Beispiel Sauerstoff -, leisten mechanische Dienste, verleihen Immunität, ermöglichen Bewegung, übermitteln Nervenimpulse und kontrollieren Wachstum sowie Differenzierung."

Von einigen wenigen Aminosäuren, die sich zusammentun, bis hin zu mehreren 10-tausend reicht das Spektrum dieser Makromoleküle.

Enzyme

Enzyme sind grosse Moleküle, die bei den meisten biochemischen Reaktionen eine Rolle spielen, und zwar eine katalytische: Sie ermöglichen Chemie bei niedriger Temperatur (37 Grad Celsius Körpertemperatur), die ohne sie nicht stattfinden könnte. Wichtig, dass der Katalysator = das Enzym dabei nicht verbraucht wird. Die meisten Enzyme sind Proteine, insofern sind sie ähnlich den Rezeptoren Proteine mit besonderen Funktionen.

Zitat Voet / Biochemie, 2te Auflage, Kapitel 11, Enzymatische Katalyse:

"Lebende Systeme werden durch eine enorme Vielfalt biochemischer Reaktionen geformt. Die meisten dieser Reaktionen werden durch eine Reihe erstaunlicher biologischer Katalysatoren vermittelt, die als Enzyme bezeichnet werden."

Für den Hausgebrauch erkennt man ein Enyzm an der Namens-Endung auf "... ase". Der Prostatkrebs-Betroffene sollte sicherlich die 5-alpha-Reduktase oder auch die Aromatase kennen, eröffnen sich ihm doch durch medikamentöse oder andere Hemmung der Arbeit dieser Enzyme gewisse therapeutische Aussichten. Bei fortgeschrittener Erkrankung kann die Messung des Enzyms TKTL1 (aus der Familie der Transketolasen) sinnvoll sein. Bei Krebs allgemein, auch innerhalb von Prostatakrebszellen, kann die Arbeit der Mitochondrien in der Glucoseverwertung gestört sein, hier macht die Beschäftigung mit dem Pyruvatdehydrogenase-Enzym-Komplex Sinn.

Mein persönlicher Favorit für den Titel des "schönsten" Enzyms ist die ATP-Synthase, die am Ende der Atmungsketten das lebensnotwendige ATP in den Mitochondrien synthetisiert. Es gibt von der Arbeitsweise diese phantastischen Enzyms mit seinem Rotor, der bei seiner Drehbewegung alle 120 Grad ein fertiges ATP-Molekül ausspuckt, mittlerweile einige Animationen im Netz, siehe hier oder hier oder hier auf deutsch. Ein schematische Animation des Biochemikers Donald Nicholson findet sich auf den Seiten von Sigma-Aldrich hier.

Insgesamt gibt es tausende Enzyme, hier in der Datenbank ENZYME des schweizerischen ExPASy sind mit Stand vom 22.Juli 2015 5.623 Enzyme gelistet.

Unter der Fragestellung "Könnte es sein, dass bei mir gewisse wichtige Enzyme geschädigt sind oder auch sonstwie nicht richtig arbeiten?" macht es für den chronisch Kranken Sinn, sich in solcherlei Datenbank mal umzuschauen: So kann man z.B. Co-Faktoren suchen, ohne die viele Enzyme nicht arbeiten können. Wenn man annimmt, dass man eine Schwermetall-Belastung hat, wäre die Suche nach solchen Enzymen sinnvoll, die metallische Co-Faktoren benötigen, die evtl. durch Schwermetalle verdrängt werden können und dadurch die Enzyme lahmlegen. Oder wenn man von einer Unterversorgung mit gewissen Spurenelementen weiss, z.B. Selen (kann man messen), wäre die Frage, welche Enzyme benötigen Selen?

Durch Anklicken von "by cofactor" in der o.a. Seite kann man die Liste der Co-Faktoren der Enzyme finden. Suche ich z.B. nach Selen und klicke "Se(2+)", bekomme ich 4 Enzyme, darunter die Glutathionperoxidase. Dieses grosse Entgiftungs-Enzym arbeitet also nur richtig, wenn genügend Selen da ist, es ist selen-abhängig. Wenn ich besonderen zellulären Stress zu erwarten habe, z.B. infolge einer beabsichtigten Chemo-Therapie, kann es sinnvoll sein, vor der Chemo-Infusion grössere Mengen Selen aufzunehmen, um die zu erwartende grössere Flut von entstehenden oxidativen Radikalen besser abfangen zu können - in den gesunden Zellen, die Nebenwirkungen der Chemo sind dann geringer. Während die Zahl selenabhängiger Enzyme noch übersichtlich ist, sieht es beim Zink schon anders aus: Klicke ich hier auf "Zn(2+)", so erscheint eine endlose Liste von Enzymen - da fängt die bekannte Zink-Diskussion (bei Prostatakrebs möglichst vermeiden, oder?) erst richtig an.

Will man Enzyme nach deren Klassifikation finden bzw. sich insgesamt einen Überblick verschaffen, ist diese Datenbank zu empfehlen: www.enzyme-database.org/class.php

Die Enzyme der Cytochrom P-450 Familie

Auf diese Grossfamilie von Enzymen, die der Enzymklasse 1 / Oxidoreductasen (in dieser download-Datei nach "p450" suchen) angehört, soll gesondert eingegangen werden, weil über CYP450-Enyzme nicht nur viele Entgiftungen, auch die von Medikamenten (hier gibt es Arzneimittel-Interaktionen, auf die man achten muss, s. diese tolle Seite), ablaufen, sondern auch die Steroidbiosynthese mit all den wichtigen Hormonen, sowie viele weiter wichtige Stoffwechselwege.

Auch für die Diskussion der (schädlichen) Wirkung des Glyphosats ist ein Verständnis dieser Enzyme unverzichtbar.

Der US-amerikanische Forscher David Nelson hat eine "P 450 homepage" aufgebaut, hier die dazu erschienene PubMed-Veröffentlichung. Auf dieser P 450 homepage mit ihren vielen Unterseiten und Verlinkungen finden sich viele tolle Dokumente, so z.B. auf der Seite "Some P 450 talks from meetings/classes" eine Einführung als Text, gepaart mir der entsprechenden Folien-Sammlung.

Die Aminopeptidasen

Diese der Enyzm-Klasse 3 / Hydrolasen zugeordneten Proteasen, also Protein-auflösende Enzyme, soll hervorgehoben werden, weil auch sie in der Debatte der (schädlichen) Wirkung der Glyphosat verstanden werden sollten, weil sie auch eine sonst im Tierreich kaum vorkommende Gruppe sind.

Die unter 3.4.11 zusammengefassten Aminopeptidasen werden von Frau Dr. Krüger unter dem Aspekt der Betrachtung der wichtigen Rolle von (metallischen) Spurenelementen so gekennzeichnet:

"Spurenelemente sind die aktiven Zentren einer großen Gruppe von Enzymen, den Aminopeptidasen, die in zahlreiche physiologische Prozesse wie Angiogenese, Antigenpresentation,Neuropeptid- und Hormonproprocessing, Schwangerschaft und Reproduction, Proteinturnover, Erinnerung, Entzündung, Tumorwachstum, Krebs und Metastasierung, Blutdruck und Bluthochdruck auf die eine oder andere Art involviert sind. Es sind ubiquitäre Enzyme, die unter den Lebewesen weit verbreitet sind. Man findet sie in vielen subzellulären Organellen, im Cytoplasma, alsMembrankomponenten mit essentiellen zellulären Funktionen. Sie können die erste Peptidbindung in einer Polypeptidkette unter Freisetzung einer einzigen Aminosäure (Aminopeptidasen im eigentlichen Sinn) oder Dipeptide oder Tripeptide (Dipeptidyl-und Tripeptidylpeptidasen) vom Polypeptidsubstrat hydrolysieren. Bei der Mehrzahl handelt es sich um Metalloenzyme, nur Cystein-und Serinpeptidases, die auch zur Gruppe gehören, sind eine Ausnahme. Die strikten Metallo-Aminopeptidasen bilden die größte und homogenste Klasse dieser Enzyme. Sie besitzen ein oder zwei Metallionen in ihren aktiven Zentren. Gemeinsam mit anderen Peptidasen wirken sie im Konzert, um diverse proteolytische Stoffwechselwege zu komplettieren.
Eine gemeinsame Eigenschaft aller Metallo-Aminopeptidasen ist, dass das aktive Zentrum mit Metallion (in den meisten Fällen Zn) von einer hydrophilen Hülle umgeben ist, die in eine hydrophobe Gruppe eingebettet ist. Außerhalb des Menschen sind nur wenige Metallo-Peptidasen bei Tieren und Insekten bekannt."